中國H7N9禽流感當前 亦不可忽視本土H5N2

最近中國爆發H7N9禽流感動物傳人的疫情,造成91人重症感染、17人死亡(截至4月23日)。當衛生署疾病管制局從中國取得H7N9病毒株,討論由國光及基亞疫苗生產疫苗時,與基亞疫苗有合作關係的國家衛生研究院,日前也召開記者會公布台灣正在研發H5N2人用疫苗的製備情形。

與H7N9相比,去年台灣的養雞場爆發幾波H5N2高病原性禽流感疫情,雖仍只停留在動物感染階段,尚未發展出動物傳人的臨床病例,但根據疾管局針對家禽工作者進行禽流感感染監測,血清學結果顯示家禽類工作者體內帶有H5N2病毒抗體的比例約占2.4%,遠高於非家禽工作者,顯示出目前流行之H5N2禽流感病毒對人類已有「無症狀感染」的情形。

根據國衛院的新聞資料顯示,2012年初台灣彰化及高雄等5個養雞場所爆發的H5N2禽流感疫情,雞隻致病力測試顯示病毒由低病原性轉為高病原性,分析病毒的基因序列顯示,近年流行於台灣的H5N2病毒株基因序列極為特殊,Hemagglutinin(HA)與Neuraminidase(NA)基因來自美洲的H5N2病毒,其餘6段基因則來自台灣本土的H6N1病毒。

國衛院指出,這個基因序列特殊的H5N2病毒株,目前只在台灣偵測到,並且已成為台灣在地化病毒。只是究竟H5N2台灣株從何而來,國衛院的資料並未詳明。

不過,根據許多學術研究資料推論,這個H5N2台灣株的形成,來自於對雞隻施打劣質H5N2疫苗,將原本只爆發於國外的H5N2禽流感病毒株帶進國內,並且與長期存在於台灣養禽場的H6N1禽流感病毒產生基因重組,誕生了這個全世界獨一無二的H5N2台灣株。

劣質疫苗 造就出獨一無二的H5N2台灣株

這個外來H5N2禽流感本土在地化的過程,得從2004年說起。在2003年底之前,台灣養雞場一直都未發現H5或H7亞型禽流感病毒的污染,但2004年1月動物防疫人員首度於彰化一處蛋雞場分離出H5N2病毒,震撼了養雞產業及獸醫研究單位。隨即嘉義、台南、南投、苗栗、桃園也相繼發現H5N2病毒。

農委會家畜衛生試驗所分析這些地區養雞場所採集的H5N2病毒基因序列,都與第一次在彰化發現的相同,顯示為同一病毒株。

雖然2003至2004年間爆發一連串H5N2低病原性禽流感疫情,不過家衛所研判引發雞隻死亡的原因,是雞隻混合感染慢性呼吸器病、大腸桿菌、傳染性支氣管炎等疾病,加上天氣寒冷導致雞隻抵抗力衰弱所致。這些死亡雞隻檢體雖然也同時驗出H5N2病毒,但經過毒力鑑定為低病原性,對雞隻致死性並不高。

如何判定禽流感病毒是屬於對禽類致死率高的高病原性或是致死率低的低病原性?根據世界動物衛生組織(OIE) 的定義,所謂高病原性禽流感(HPAI)是以判斷H5或H7病毒株致病指數(IVPI)及分析HA切割位鹼性胺基酸序列兩種方法所決定。當實驗雞隻靜脈接種死亡率達75%以上或IVPI 大於1.2 者,表示為高病原。若雞隻靜脈接種死亡率未達75%或IVPI低於1.2,必須解讀病毒的HA蛋白切割位胺基酸序列,來決定病毒是否具有潛在的威脅性。

不過當年基於「高規格防疫」的標準,擔心H5N2禽流感病毒會出現高度變異性,即使判定為低病原性,農委會防檢局仍採取整場撲殺手段,希望阻斷病毒突變的機會。

但是令家衛所實驗人員不解的是,這些採集的H5N2病毒株經過基因序列分析,發現「是具有美洲病毒群的表面抗原及歐亞洲病毒群之內部結構的重組病毒,根據病毒演化的證據及病毒主要抗原,與目前主要用來製造疫苗的病毒株,有高度相似性及相同特徵,顯示這並非自然產生的病毒株,推論應該來自於劣質疫苗肇禍。」

雖然懷疑這波禽流感是劣質疫苗肇禍,當年防檢局追查最早發現H5N2弱毒株的彰化芳苑與嘉義新港雞隻感染來源,仍然朝向四個可能性追查,分別是候鳥攜帶、境內留鳥帶毒、帶毒禽鳥排泄物汙染或人將病毒帶往不同養禽場,包括私打禽流感疫苗引發。

在候鳥或境內留鳥帶毒方面,防檢局委託台北市野鳥學會在台北關渡、宜蘭蘭陽溪口、台南七股與金門監測,每次採得的禽流感病毒種類都不同,但同屬弱毒性。在此波疫情前,尚未偵測過H5型的病毒。因此候鳥傳染H5N2病毒予彰化芳苑與嘉義新港雞隻的可能性已降低。

在國內帶毒禽鳥傳染方面,雖然家衛所2003年分別在宜蘭與台南縣的鴨場檢出H5N2及H7N7低病原性禽流感病毒,懷疑病毒是否因人車移動傳播,由水禽轉移至陸禽;不過先前檢測出的H5N2病毒株屬於亞洲型,與從彰化芳苑與嘉義新港的美洲型病毒株不同,因此這個可能性幾已排除。

家衛所鑑定結果發現,彰化與嘉義兩個感染場的H5N2病毒株核酸序列相似度高達99%,可推斷為同一種病毒株;再比對世界病毒基因庫,發現兩處病毒株無論H抗原或N抗原,皆與1994年在墨西哥爆發的H5N2高病原性禽流感疫情時,在野外採集的病毒株高度相似,因此建議防檢局將病毒來源朝向業者私打禽流感疫苗追查。

當年家衛所專家表示,禽流感疫苗為「不活化疫苗」,全球只有香港、墨西哥與智利使用。雞隻施打疫苗雖可降低死亡率,卻無法完全抑制病毒在體內複製,病毒仍可藉糞便或分泌物排出體外;此外,禽流感疫苗的研發追不上病毒變異速度,因此多數國家發現禽流感,都採撲殺一途。

由於當時香港與墨西哥有H5N2不活化疫苗上市,因此防檢局宣稱要派人到港、墨等地蒐集禽流感疫苗,交由家衛所進行核酸序列分析,分析結果若與彰化芳苑與嘉義新港雞場檢體相符,即可確定業者私打疫苗。

其實不只家衛所實驗室的分析結果指向劣質疫苗,當年的中華民國養雞協會祕書長馮誠萬也推測,那幾年鄰近國家相繼爆發H5N1高病原性禽流感,某些業者可能擔心雞隻受感染,所以私下購買H5N2疫苗為雞隻施打 (當時並無H5N1動物疫苗)。走私疫苗品質不良,可能滅毒不完全,施打後反而感染雞隻,將國外禽流感病毒帶入,他要求政府及早抓出害群之馬。

不過,隨著疫情降溫,再加上政府追查劣質疫苗的來源沒有進展,H5N2禽流感似乎被社會淡忘。即使如此,相關學術研究並未停止。

有鑑於香港2002年期間爆發的H5N1禽流感傳人,與患者密切接觸家禽市場活禽有關,因此港府下令禁止現宰活禽。台灣因為2003 年底爆發H5N2低病原性禽流感,一度也要推動禁止現宰活禽,受到養雞團體與傳統市場業者強烈反彈。現在中國爆發H7N9禽流感疫情,使得農委會宣示今年六月起要正式貫徹禁令。
有鑑於香港2002年期間爆發的H5N1禽流感傳人,與患者密切接觸家禽市場活禽有關,因此港府下令禁止現宰活禽。台灣因為2003 年底爆發H5N2低病原性禽流感,一度也要推動禁止現宰活禽,受到養雞團體與傳統市場業者強烈反彈。現在中國爆發H7N9禽流感疫情,使得農委會宣示今年六月起要正式貫徹禁令。。

當美洲H5N2遇上台灣H6N1

攻讀中興大學獸醫學博士的家衛所副研究員李敏旭,在禽流感專家謝快樂教授的指導下,2007年12月完成「台灣家禽流行性感冒病毒之特性與分子診斷」的研究,對早在1972年起即常見於台灣雞群的H6N1禽流感病毒與2004年才在台灣發現的H5N2禽流感病毒進行分析。他除了分析出台灣發現的H6N1病毒株與中國、香港的H6N1不同,也再次確認台灣的H5N2病毒是美洲病毒群的表面抗原及歐亞洲病毒群內部結構的重組病毒,也就是推論病毒來自劣質疫苗。

李敏旭的研究也指出,長期存在台灣養禽場的H6N1病毒株雖然屬於低病原性,但實驗發現,有一些H6N1病毒株在未經馴化的狀況下,可以在小白鼠身上複製,顯示這些病毒具有跨物種造成哺乳動物感染的潛在危險。

令人擔憂的是,先前台灣所分離的大部份H5N2病毒株內部基因,與適應在台灣雞群的H6N1病毒株相似,若兩種病毒在雞群中循環,可能加速其適應在雞群並提高病毒複製力,並可能進一步跨越宿主障礙,感染其他物種的動物。

李敏旭的博士研究言猶在耳,H5N2禽流感疫情在2004年底降溫後,2008年10月又捲土重來。2008年10月高雄一處養雞場又傳出雞隻死亡的案件,經過採集檢體,發現帶有H5N2病毒。

經過分析,這株H5N2病毒與2003年採得的病毒株一樣為美洲基因群與歐亞基因群重組的病毒株,進行毒力鑑定時,發現病毒的血球凝集蛋白切割位具有4個鹼性氨基酸,已具有高病原性禽流感病毒的特徵性,但進行靜脈接種病原指數為0.89,卻低於OIE規定的1.2。也就是說,這株病毒雖未達高病原性的標準,卻顯示病毒的毒力正往高病原性演化。

由於2008年高雄的H5N2禽流感案,在判定高病原性或低病原性方面,出現了模稜兩可的情況,一度先判定為高病原性,後又改口為低病原性,因此被外界懷疑有隱匿疫情之嫌。但無論如何,令研究人員訝異的是,都是同種基因組成的H5N2,2008年發現的病毒株毒力竟然較2003年底首例發現的病毒株增強。

如前所述,世界動物衛生組織(OIE) 定義,所謂高病原性禽流感(HPAI)是以判斷H5或H7病毒株致病指數(IVPI)及分析HA切割位鹼性胺基酸序列兩種方法所決定。當實驗雞隻靜脈接種死亡率達75%以上或IVPI 大於1.2 者,表示為高病原。若雞隻靜脈接種死亡率未達75%或IVPI低於1.2,必須解讀病毒的HA蛋白切割位胺基酸序列,來決定病毒是否具有潛在的威脅性。

而從2003年12月底於彰化縣某處蛋雞場發現的國內首例H5N2疫情,持續至 2004年2月共有 21 場病毒陽性被檢出。該次疫情所分離的病毒株的IVPI值接近0.0,對雞隻幾乎沒有任何病原性,病毒的 HA 切割位胺基酸序列為(-REKR-),被認定為低病原性禽流感。

但2008年高雄分離的H5N2病毒株 IVPI 值增加為0.89,切割位序列上鹼性胺基酸增加為-RKKR- [4],已有高病原性的特徵。

根據國外經驗,許多高病原性禽流感的爆發,都有明確證據證實病毒都是由低病原性演化而來,例如美國賓州1983-1984 年的H5N2發生例、墨西哥2004年H5N2發生例及義大利1999-2000年H7N1發生例等,因此家衛所研究員鄭明珠選取2003 年12月台灣爆發首例的H5N2病毒株,以感染14日齡雞胚胎來模擬感染宿主雞隻,每次感染 60 枚雞蛋來模擬雞場中群體感染的狀態,以連續累代感染方式,模擬病毒在養雞場內累代循環後,病毒的演化趨勢。

在這項模擬試驗中,發現這株台灣特有的H5N2禽流感病毒,在模擬雞隻繁衍至第40與50世代時,病毒株致病指數(IVPI)都大於世界動物衛生組織明定的1.2,對雞隻死亡率達 100%,證實病毒已發展為高病原性。

鄭明珠認為,實驗結果顯示,這個台灣特有的H5N2病毒株,可以讓雞隻靜脈接種致死率從0%演變為100%,顯示這個病毒株就算是低病原性的,但是有發展為高病原性的潛力,對雞群具有潛在威脅。

面對H5N2 也應「料敵從寬、禦敵從嚴」

而在現實環境中,2008 年在高雄發現H5N2禽流感病毒,雖然判定為低病原性的,但其他實驗分析證實是具有潛在威脅性的低病原性禽流感病毒株,與鄭明珠在實驗室的設計,方向一致。因此鄭明珠建議當在雞場發現這個台灣特有的H5N2病毒株時,在臨床的控制上,應該儘量清除病毒,降低病毒在雞場中有累代循環的機會。

目前防檢局處理雞場感染H5N2病毒,除了先採取移動管制與消毒,若最後判定為高病原性,才採取整場撲殺,與2003-2004年一旦發現低病原性H5N2就撲殺的高規格處理不同。然而根據實驗室對H6N1、H5N2的感染模式與毒力變化研究,以及衛生署疾管局對家禽類工作者體內的H5N2病毒抗體監測,都突顯H5N2病毒的威脅仍不可忽視。

此外,從外來H5N2病毒因不肖業者向雞農兜售非法劣質疫苗施打,導致外來H5N2與本土H6N1產生基因重組,創造出台灣特有的H5N2病毒株,這個過程,不但重創了台灣家禽產業,使台灣從高病原禽流感非疫區被除名,更重要的是,對國內公共衛生帶來無可預期的威脅。

值此中國爆發人類感染H7N9禽流感疫情之際,官方除了加強監控候鳥帶病毒的狀況外,也應切實查緝非法劣質疫苗,避免H7系列禽流感病毒循著H5N2的模式,再次入侵台灣的家禽產業。

參考資料

國家衛生研究院電子報第500期─新型流感H5N2人用疫苗株之製備

李敏旭,中興大學獸醫學博士學位論文〈台灣家禽流行性感冒病毒之特性與分子診斷〉,2007.12

鄭明珠,台大獸醫專業學院獸醫學研究所博士論文,〈台灣禽流感病毒特性、變異與野鳥感染之監測〉,2011.7.1

鄭明珠、李敏旭、李淑慧、王金和,〈14 日齡雞胚胎累代感染造成之 H5N2低病原性家禽流行性感冒病獨毒力變異〉,台灣獸醫誌J37(3) 221-226, 2011。

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4 則回應

  1. 文中的最後一張圖片,並不是飼養雞隻的實際情況,
    只是賣雞、運雞時,暫時把雞裝進去的籠箱,這張照片可能會產生誤導讀者的情形。
    另外,飼養密度過高確實是病源的溫床,這應該被檢討,
    但籠飼方式也只會出現在蛋雞,肉雞都是平飼的。

  2. 從內容可看出您的確有花時間研究, 用字很精準, 台灣少見的好記者喔.

    • 上下游記者汪文豪
      上下游記者汪文豪

      謝謝您的鼓勵,寫這樣的文章不太討喜,也牽涉到許多專有名詞的解釋與轉換,不是那麼好讀易懂,但是身為一位媒體工作者,覺得還是有必要作成報導讓大家知道。也請您不吝給予指教,謝謝

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