文/曾德賜(中興大學植物病理學系名譽教授、「農藥藥理與應用」專書作者)

麩胺酸介導的激動型(excitatory)神經傳導才是該關心的重點

(續前文)固殺草的藥性主要是因為結構上與麩胺酸類似,此種結構類似物對代謝與生命功能的干擾是相當多元且無遠弗屆的,影響所及包括所有動物、植物、微生物等幾乎無一能夠倖免,其對生命系統可能造成的潛在衝擊更不容輕忽。

對麩醯胺合成酶(glutamine synthetase,GS) 的強抑制性以致干擾整個氮代謝系統,是整個爭議過程中業務主管單位據以評估其毒理與安全性的論述重點,此對於植物與微生物必要性確實是無庸置疑,然則對於營養供應主要仰賴攝食取得的動物而言,可就不盡然了,這也是將飢餓論/營養不良套用到生殖毒上讓人無法苟同之處。

固殺草自推出以來在動物上一直被關心的主要就是神經毒問題,先前論述中已提及由於麩胺酸為腦部神經激動型(excitatory) 傳導的主要傳遞物質,固殺草的結構類似物(analogue) 性質,且已被證實可結合並激化(agonize) 麩胺酸受體(glutamate receptor) 的作用,同時更波及到已知與麩胺酸受體有關的NMDA、AMPA及紅藻氨酸(kainite) 等三種受體及其個別相關生命功能的運作,其中尤以對NMDA受體的影響在醫學上最受關注。

固殺草在腦部會造成類似神經毒的激動性傳導

針對麩胺酸受體的影響性,Lapouble 氏等在2002年即已有研究報告發表(Lapouble et al. 2002, Brain Research 957: 46-52),證實固殺草在腦部顯然可以作用激活麩胺酸受體,造成鈉離子內流所導致的類似神經毒(neurotoxicity) 的激動性傳導(exicitatory transmission)作用,在其利用小鼠所進行的試驗中,固殺草繼之被證實可以激活(activation) NMDA受體(NMDA receptor),造成一氧化氮自由基(NO)生合成的增加,並進而導致強直性-陣攣性癲癇發作(tonic-clonic seizures)以及全身強直陣攣型癲癇發作(generalized convulsions),且其作用過程顯然與殺草作用攸關的麩醯胺合成酶(glutamine synthetase)的抑制作用並無關連。

NMDA受體已知為控制突觸的可塑性與記憶功能的主要分子裝置,媒體報導已知固殺草自殺案例中,受害者被發現會有記憶喪失現象應該與此特性有關。

人類大腦的神經傳導的運作機制及固殺草一旦進入的後果

精巧發達的大腦讓人類成為萬物之靈,高度精密的儀器設備使用上稍有不慎常很容易就出狀況,細緻複雜的結構與功能,也讓人類大腦在遭逢外力干擾時顯得格外脆弱而易於受創。麩胺酸(Glu)與γ-胺基丁酸(GABA)為大腦最主要的神經傳遞物質,麩胺酸介導的激動性傳導(glutamatergic excitatory transmission)與GABA介導的(GABAergic)抑制性(inhibitory)傳導的一起作用,一個充當縱火者,一個扮演消防系統的角色,是控制包括大腦整體激動水平在內許多重要生命功能正常運作的必要條件。其兩者間平衡的交互作用維繫了我們人類生理性體內平衡(homeostasis) 狀態,兩者間倘有拉長時間的失衡就會導致疾病的後果(Hampe et al. 2018, Chapter 5. Pp. 65-89, InTech. Open Science)。

麩胺酸與GABA是無法通過血腦屏障(blood brain barrier)的,於中樞神經已知其必須在星形膠質細胞(astrocytes)中合成,再經由特殊的運送系統以麩醯胺狀態送到神經元細胞,在這些神經元細胞中,繼而經進一步代謝轉為麩胺酸與GABA後再分別包裝於空泡(vesicles) 中備用。當有激動性刺激時,神經元細胞會由於透過鈉離子通道的開啟,以致細胞去極化、鈣離子通道開啟以及鈣離子進入後導致裝載麩胺酸與GABA空泡的先後移動與釋出,完成神經傳導作用後,分泌到突觸間隙(synaptic cleft)的麩胺酸與GABA會立即由神經元細胞回收利用,因此在突觸間隙麩胺酸與GABA分別只有在神經傳導過程短暫現身之後瞬即消失。

固殺草結構與麩胺酸類似,且已被證實可與麩胺酸及NMDA受體作用,但不會受到回收系統的制約,持續過度激動結果,造成NO自由基的產生,其與超氧自由基作用形成過氧亞硝酸即進而造成粒線體與細胞的凋亡(apoptosis)。近年來在神經醫學方面相關的研究已經有越來越多的證據證實,包括肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、以及亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)等慢性退化性疾病患者,其神經元細胞外均有高量(high level)麩胺酸的存在,綜合已知的許多研究證據可以發現,由麩胺酸誘導所引發的激動性神經毒(exicitotoxicity) 應該是導致中樞神經神經元細胞死亡並加速這些慢性退化性疾病患者原本病理性變化(pathological changes)的共同過程。

血腦屏障的功能是避免腦部受到化學傳導物質的影響,於發育成熟的成人,由於血腦屏障的保護,固殺草自然也難以進入。然而孕婦懷裡發育中的胎兒及嬰幼兒,由於血腦屏障尚未發育或還在發育中,少了這道屏障,固殺草一旦長驅直入,其後果可想而知。

至於成人則縱然有血腦屏障的保護,在高劑量的暴露下,當施用濃度高達幾百/幾千ppm的情況,尤其是在添加輔助劑使毒性倍增的情況下,藥劑會不會因而穿透血腦屏障而發揮作用很值得深思,施藥人員及週邊民眾的風險確實都不容輕忽。

photo credit: dMadPhoto Envoltorio de regalo. via photopin (license)

固殺草暴露造成的生殖毒性與相關作用機制

2014年法國Laugeray等(Frontiers in Behavior Neuroscience 8:1-14)利用小鼠所做的生體內(in vivo) 研究報告已明白指出,該研究群仿田間施藥作業農民及周遭民眾最普遍見到的暴露方式,在0.2-1mg/kg低劑量範圍於雌性懷孕小鼠產前與產後時段以鼻腔投藥方式處理(每隻10 μl),試驗結果證實固殺草確實可以導致後代與模式自閉症(autism)發展有關的行為表現,被害小鼠腦部並可檢測到與自閉症有關基因表現缺陷(deficit)的情況。

作者們在報告中並就現行農藥登記過程慣行風險評估方式對於關鍵胚胎發育過程的妥適性表達強烈關切。同一研究群2018年(Feat-Vetel等,2018, Neurotoxicology 69:152-163) 在後續以所建立的生體外(in vitro)模式系統,利用取自鼠類腦室下區(subventricular zone)的主要神經幹細胞培養(primary neural stem cell)進行固殺草暴露風險研究,試驗結果進而證實,固殺草連同其施用後主要代謝產物PPO(4-methyl-phosphinicol-2-oxobutanoic acid),在10-100微莫爾(μM)低濃度處理下,均可干擾(interrupt)對胚胎腦部發育攸關重要的腦室與腦室下區(ventricular and subventricular zone)當中 室管膜細胞牆(ependymal wall)的完整性,此外也會改變神經幹細胞的神經膠質細胞(neuro-glial cell)的分化作用,及妨害纖毛(cilia)的形成等等。

此一研究結果除了驗證及明白指出上述該團隊先前經由生體內暴露試驗結果所見,對發育中腦部的神經毒性傷害是和腦部發育過程腦室下區神經形成、以及神經母細胞(neuroblast)沿著吻測(喙側)遷移流(rostral migratory stream)發展等過程受到影響改變有關,且更進一步警示在相關毒性檢討把關作業上,主要代謝產物PPO所扮演的角色不容忽略。

除了中樞神經系統,也會影響肺部與免疫細胞

固殺草由於結構上與麩胺酸類似,已知為麩醯胺合成酶(glutamine synthetase,GS) 強抑制劑,並可和麩胺酸受體(glutamate receptor)結合作用,除了中樞神經系統,此些作用標靶在肺部和免疫細胞(immune cells)也存在。

根據2016發表於臨床科學期刊(Clinical Science)的報告(Maillet et al. 2016, Clinical Science 130: 1939-1954),研究人員以1 mg/kg低用量一次性以氣道暴露(airway exposure)方式處理小白鼠,發現其可導致的病變反應包括癲癇發作(seizures)與支氣管肺泡腔(broncho-alveolar space)內發炎細胞募集(inflammatory cell recruitment)、攸關免疫反應的骨髓過氧化酶(myeloperoxidase) 與可誘發性一氧化氮合成酶(inducible NO synthase,iNOS)活性增加、間質性發炎、6-24小時之內肺泡隔(alveolar septae)破壞,以及介白素(Interleukin)1β增加和介白素1受體依賴性肺發炎等。

試驗中並發現添加NMDA受體抑制物MK-801 即可防止此一固殺草誘導的肺炎發生,此一作用性顯示麩胺酸受體途徑(glutamate receptor pathway)應為引發這些系列病變反應的主軸。另外以更低的用量0.2 mg/kg每周3次、連續4週行慢性暴露(chronic exposure) 處理,也證實可促進氣道過度反應並有呼吸道阻力(airway resistance)顯著增加情況。作者們據而結論認為,以固殺草行氣霧暴露(aerosol exposure)處理主要是導致小白鼠麩胺酸信號釋放,以及進而導致與氣道過度反應有關的介白素1受體依賴性肺炎。(文未完待續)

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