文/曾德賜(中興大學 植物病理學系名譽教授、「農藥藥理與運用」專書作者)

台灣擬開放除草劑固殺草做為紅豆落葉劑引發爭議之際,筆者於前文(請參考連結)討論固殺草因生殖毒性近年被歐盟列為「not approved」之風險,以及國內應如何管理議題。本文將援引近年於國際引發法律訴訟的殺菌劑「免賴得」爭議案件,作為思考「固殺草」爭議的借鏡。(閱讀上文請點選這裡)

毒性極低、市佔率極高的免賴得,杜邦忽然退出歐美市場

我國廣泛使用的殺菌劑免賴得(benomyl ),與除草劑固殺草相同均具有生殖毒性,雖然影響部位不同,但同樣可造成胚胎神經系統畸形發育。免賴得為杜邦公司於1968年推出的農用「系統性保護兼具治療效果」的殺菌劑,就作物病害防治應用而言,免賴得是一個非常優秀的農用殺菌劑,對哺乳類動物的毒性甚低,大鼠口服急毒性LD50 大於10,000,顯示其毒性極低。

因其毒性低,且對多數種類作物病害防制效果優異,(包含菌核病菌、立枯絲核菌、白粉病菌、黑星病菌等子囊菌、不完全菌與擔子菌類等重要病原),且對多數作物相當安全、少見藥害,推出後即被廣泛應用,除田間病害管理,亦普遍用於採收前噴灑或採收後蔬果浸漬處理,防治儲藏期病害。(免賴得藥性原理請見文末小知識)

免賴得在全球殺菌劑市場縱橫已有多年,台灣自70年代引進登記於多種作物病害防治應用,至今已有50年左右,始終是市場主流產品,目前仍有相當佔有率。然而鮮為人知的是,其在美國及許多歐美國家已經隨著杜邦公司於2000年宣告退出市場而中止其農業應用,2000年後全球市場(包括台灣在內) 上的免賴得,則為杜邦以外農藥公司所生產的學名藥產品。

全球知名藥劑原廠突然退出市場的貓膩

一個年銷售額數以十億(billion)美元計、在全球殺菌劑市場具有舉足輕重地位的產品,應該是杜邦公司的金雞母產品之一,杜邦公司卻於2000年毅然決然宣告停止生產銷售,退出市場,令人相當不解且震撼。當仔細了解個中緣由,主要原因明顯指向生殖毒問題。

自1993年開始,源自歐洲與美國的被害者紛紛提出索賠訴訟案件,不但轟動國際也引發熱烈討論,2017年,代表受害者方的律師James L. Ferraro出版專書 “Blindsided-The True Story of One Man’s Crusade Against Chemical Giant DuPont” ,將相關訴訟審理過程公諸於世,其中特別有關生殖毒之農藥的藥性與管理問題,非常值得農業管理部門、政策制訂/風險管控部門,及相關從業人員重視,並作為借鏡。

懷孕媽媽接觸免賴得,生下無眼小孩,受害者最後贏得官司

1993年,英國的觀察家報(Observer),首度並連續登載了系列文章,指稱有懷孕媽媽接觸到免賴得後,導致胎兒視神經幹細胞(optic stem) 受到嚴重傷害,因此生下小孩沒有眼睛(即無眼畸形anophthalmia) 或眼睛變小(即小眼畸形 microphthalmia) 或導致盲目失明(blindness) 。

新聞報導舉證,在英國發生的幾個疑似與地區應用免賴得有關的受害群集案例,最明顯的群集案例發生在農業耕種極為密集的北林肯郡(North Lincolnshire),其在12年內於半徑40哩(mile) 所涵蓋區域內,總計有9個小孩有此一先天缺陷受害症狀。

受害人提起索賠訴訟案的關鍵轉折,是在美國弗羅里達一位婦女於1990年6月所生下第二胎小男孩John Castillo一出生就沒有眼睛,經過成立於英國的「小眼無眼協會」的協助及一再的努力探索肇因,Castillo家庭驚覺,應該與媽媽在懷孕7周左右在帶小孩前往農場採果活動時,不幸全身遭到噴藥車噴灑波及有關。由於藥液中的免賴得毒性甚低,幾乎感受不到任何異樣,也就沒有在意,沒想到卻種下胎兒先天缺損(Birth Defects) 的悲劇禍因。

一個小市民對杜邦這種國際級大公司提起索賠訴訟,儼然是小蝦米對上大鯨魚,幾乎毫無勝算,在不知道吃了多少閉門羹後,Castillo家庭終於找到Ferraro律師的事務所the Ferraro Law Firm,願意不計代價為其討回公道。

整起官司自1993年向Dade County地方法院提出告訴,於1996年獲得勝訴,但杜邦公司於Delaware上訴法庭提出上訴並於1998駁回此案,受害者最後再向佛羅里達最高法院(supreme court) 提出上訴,終於在2003年7月勝訴定讞,前後歷經十年曲折艱辛,受害冤屈終獲得平反,理賠金額高達400萬美元。

更值得一提的是,其過程中另有29位英國的受害者家庭也委請Ferraro律師在美國提出訴訟,在Castillo案定讞後,杜邦也主動與這些受害者達成和解,賠償受害者應得的損失,事件終於圓滿落幕。

免賴得訴訟讓農藥公司「報喜不報憂」手法逐一現形

農藥公司在藥劑登記過程中,尤其是毒理審查相關訊息,經常只凸顯「美好那一面的證據」,對於該藥劑不利登記的負面的特性資料訊息,則通常避而不談,盡量規避,因此讓農藥潛藏未爆彈的危機。該案律師James L. Ferraro卻藉由科技證據的搜尋、專家權威的舉證論述,終於讓農藥公司習慣「報喜不報憂」的手法逐一現形。

免賴得的訴訟案攻防過程,提出許多重要舉證,對於生殖毒相關農藥的風險控管尤具貢獻,以下僅將筆者了解重點概述如下,希能提供業務單位相關管理工作之參考。

試驗數字貌似毒性甚低,實際案例卻非如此

免賴得雖大鼠試驗數字顯示的毒性甚低,但在上市推廣後,其安全性卻陸續受到質疑,因其具皮膚刺激性,一些曾有機會暴露到藥劑的生產廠工人、花匠(florists)、洋菇採收工人、花藝、花卉栽培業者等均有發生對免賴得過敏的案例。

曾經有實驗室以狗為試驗動物,連續餵食處理3個月,證實除了最高劑量組(150 mg/kg) 有跡象顯示肝功能受到影響以外,均未見明顯毒性影響,然暴露時間再拉長,則可見到有像是肝硬化(cirrhosis) 等較嚴重肝臟的傷害。美國EPA曾經將免賴得歸在可能(possible) 致癌性藥物(carcinogen)。

而根據一個兩年期的小鼠試驗結果,顯示其可能導致肝腫瘤,英國農業、漁業和食品部(Ministry of Agriculture, Fisheries and Food) 據而將其視為具有肝毒性(hepatotoxic)。

針對免賴得的職業接觸毒性,基於職業衛生安全,美國職業安全與健康署(Occupational Safety and Health Administration) 也制定了容許暴露濃度15 mg/m3 (permissible exposure limit,即8個小時內總暴露濃度)、及呼吸暴露濃度5 mg/m3 的相關規定。此外在生殖毒性方面,相關研究也顯示,在相當高劑量暴露下可能導致眼睛缺陷發生,一個以大鼠為試驗動物的測試結果證實,以62.5 mg/kg以上口服處理即可導致小眼畸形(microphthalmia)。

但儘管有諸多問題,免賴得的農藥登記卻仍然輕易過關,原因為何?

杜邦刻意調整試驗方式,讓數據合乎規範

在Castillo案提出訴訟時,其實1991年加州大學已有一份「以懷孕老鼠測試免賴得暴露影響」的研究報告指出,經免賴得暴露的處理組有43%所生後代眼部異常、無眼、盲目或其他相關異常。且如果受測試老鼠是以缺蛋白(protein deficient) 的食物餵食讓他們處於營養不良狀況的話,這種有眼睛發育異常的後代比率更提高到61%。

此一試驗結果顯示,同樣受害狀況可能也會發生在我們人類,另外更加嚴重的是,一般家庭經濟狀況比較窮困的農家婦女,其一旦受害,命運應該就類似後者。

在免賴得受害者提起訴訟後,律師有機會得以進入杜邦在Delaware的文件儲藏庫,並由在當中找到的數據資料,發現生體外試驗結果顯示,有3%的藥劑可穿透皮膚進到體內血液中,且只要22ppb濃度就可對細胞致死。

此外更重要的是,基於EPA當年對免賴得曾做成違背登記有爭議的推定(Rebuttable Presumption Against Registration, 簡稱RPAR),要求產品必須有「警告懷孕婦女警語」 的裁決,為了拿掉此一RPAR標籤,杜邦公司曾要求當時公司的毒理組主管Robert Staples以大鼠為試驗動物進行毒理試驗,總共進行了兩次,1980年的第一次試驗結果未達成預期的目標,1982的第二次試驗結果則OK,沒有那麼多畸形後代。律師發現第二次試驗方法顯然有刻意經過調整。

慣行毒理試驗審查MRL的訂定(尤其是生殖毒/胚胎毒性)可能存在的問題

綜合由杜邦取得的一些未曝光試驗資料及律師事務所委請相關專業試驗評估所得資料,律師得以逐一駁斥杜邦「以LD50 所顯示以個人體重(BW) 推算一個人需要吃到或喝到多少才會受害」的論點,本案最後讓杜邦終於認輸的最關鍵證據,是杜邦公司的內部試驗資料。

在本案訴訟攻防過程,1997年DuPont 編列經費預算給一個獨立實驗室,進行有關免賴得被動物吸收後的藥物代謝動力學研究(Pharmacokinetic research),根據其在2002年才曝光的一份內部報告,以同位素標定的免賴得在被試驗動物大鼠吸收後,被吸收的藥劑2小時後約有三分之一、24小時後約三分之二,10天後則有高於80%集中在眼睛附近!這個證據讓杜邦一槍射中自身腳丫,難以再辯駁動彈。

這個證據也清楚指出,藥物進到體內後,會有它偏好的行徑,尤其是生殖毒,胚胎不可能會有血腦屏障、肝臟解毒、腎臟排毒等種種該有的防衛機制,且分化發育過程一旦受到牽制,往往引發的就是所謂的細胞凋亡(apoptosis) 作用,導致畸胎發生確實是彈指吹灰般的容易,也因而在相關藥物的風險控管上務必戒懼謹慎。

藥政管理需要專業上場,沒有植物醫師讓問題層出不窮

藥劑的發明是為了解決問題,醫學上是治療決人類疾病,農業上則是病蟲草害防治,前者是醫師的作為,後者則是植物醫師的執掌。藥劑的應用必須專業,藥理學為醫師行醫必得嫻熟的專業技能,醫師看病除了必須能確診,更重要的是要能對症下藥,使病情療癒、健康回復,人醫如此,植物醫也不能例外。

然而,台灣作物病蟲草害的防治,長年以來主要仰賴官方編撰的「植物保護手冊」所羅列經政府登記核可的農藥種類與應用方法供栽培業者參考,但是既無專業醫師、亦無藥師等專業介入的情形下,業者僅能自求多福甚至「自行發揮」,以致多年來農藥單位面積用量持續居高不下,農藥殘留嚴重危及生態甚至影響食安之案例層出不窮。

有鑑於此,近年來學研界與農委會相關主管部門積極推動植物醫師制度的建立,冀能綴補作物病蟲草害防治長期欠缺的專業板塊。過去三年多來,相關部門雖推動植物醫師法的立法,各大學也在植醫人才培育上積極投入,包括教學醫院的設立、各縣市實習植醫的配置等,軟硬體建設兼而有之,但植物醫師制度仍停滯於規劃階段,不知何時實現。

究其原因,一則受限於既有體制框架束縛,成效迄未彰顯,再則對推動植醫的必要性迄今未能在專業上提出有說服力的論述,均讓法案原地踏步,也讓人對植物醫師制度的建立有遙遙無期之感。個中原因固有許多,然無可諱言,社會大眾尚未能感受到設置植物醫師專業的必要性確為不爭的事實。

精確的處方用藥,為植醫推動的重要環節

在植醫制度仍在空中樓閣之際,政府雖有教學醫院/實習植醫的設立/配置,但業者(農夫)所能獲得的專業指導充其量僅及於病因的確定,實際用藥處置,則通常仍請業者按植物保護手冊可推薦藥劑,選擇合適的種類施用防治,真正關鍵的處方用藥推薦主要還是掌握在販賣業(農藥公司),業者所迫切需要的處方用藥,是植醫推動上亟待努力的環節。

醫學上有關疾病治療的專業處方用藥重點,除了病情的掌握,就在處方用藥的精準,而處方用藥能否精準拿捏,則端賴醫師對藥理學認知的熟捻。在植物疫病蟲害防治指導上,農委會所屬各試驗改良場所和相關大學院校一直扮演著重要的知識和技術的來源及指導者,但這些單位負擔著多重的工作,包括研究、教學、訓練、試驗、示範、推廣等,甚至須協助行政單位的防檢疫相關工作;而這些約300人不到的有限人力需協助50多萬農民解決疫病蟲害之防治事宜,確實無法像人醫、獸醫一般在醫院診所中提供專職全時的服務。

國內植物醫學推動不利,或許因偏賴植物保護手冊的積習,藥理學相關專業的重要性,長久以來並未受到該有的重視,處方用藥專業所能加持的效果既無法顯現,也難怪社會大眾對植物醫師專業重要性的無感。

筆者去年在植物病理學會年會受邀演講時,曾嘗試就對農藥藥理與專業處方/安全用藥關係的涉獵,分享一些國際上農藥藥理學與新藥發展現況、闡述藥理基礎對專業/安全用藥的必要性,及藉由國內重要農藥問題案例,討論解析其因應解決在專業上該有的思考,冀能有助於喚醒植醫推動相關同仁對藥理學重要性的認知,更由而大家群策群力著手強化藥理學在人才培育教育訓練上的內涵,以落實其在植物醫學臨床上的專業應用,並讓植物醫師制度的推動能邁步向前。

本次固殺草爭議事件,從巴拉刈禁用、到氯酸鈉、壬酸相繼推出、到固殺草的公告登記,所涉及的藥劑應用,無一不是應該由植物醫師參與的專業,如果有植物醫師制度,大家就不用這麼辛苦勞師動眾,卻又拿不定主意了。個人在許多包括教學、會議等場合曾一再強調呼籲,藥本身不會有對錯或造成風險危害,藥政管理重點是要讓專家上場,沒有甚麼撇步。

系列閱讀:

除草劑噴紅豆07 》曾德賜/固殺草做為紅豆落葉劑,可能的風險與因應之道

(閱讀固殺草用於紅豆落葉劑使用爭議系列報導,請點選這裡)

《小知識:免賴得的藥性》

免賴得的藥性,經由葉部/根部吸收後主要向上移行,在植物體內被代謝為貝芬替成分而發揮作用。免賴得對病原菌的抑制/致死作用,已知主要與抑制細胞內微管(microtubule) 的生命功能有關,微管為包括人類等所有真核生物細胞骨架的架構主幹,其為α-微管素(α-tubulin) 與β-微管素(β-tubulin) 形成的異質雙聚體(heterodimer) 所進一步聚合組成之管狀蛋白結構,微管具有聚合(polymerizes) 與解聚(depolymerizes) 的動力學特性,其結構的動態穩定關乎細胞的結構狀態及胞器的定位與功能,對於細胞形態維持、細胞分裂、信息轉導及物質輸送等過程均具有舉足輕重的影響。

大多數微管纖維處於動態的聚合和解聚狀態,以因應細胞生命功能維繫的需要。此種動態彈性倘受到干擾,細胞生命功能的維繫即受到嚴重影響,免賴得與貝芬替主要可與標靶病原微管蛋白β-微管素具有高度選擇性結合作用,其因而可抑制微管蛋白組合並進而破壞中期(metaphase) 之有絲分裂,常見對病原菌之影響包括孢子發芽之抑制及導致菌絲細胞生長之畸形等。

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  1. 感謝上下游提供深入的資訊,突破殺草劑資訊斷層,感謝!

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